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L’entrée en mitose des cellules eucaryotes est accompagnée de profondes modifications de leur organisation. L’étude de systèmes cellulaires modèles, ovocytes ou levures, a permis d’établir que l’activation des protéine kinases cycline B-cdc2 est nécessaire et apparemment suffisante pour le déclenchement de la mitose. Toutefois, les mécanismes responsables de l’activation de ces kinases dans les cellules somatiques des eucaryotes supérieurs restent très mal connus. Dans cet article, nous analysons les mécanismes possibles et montrons qu’un processus d’évolution vers la mitose, d’abord réversible, puis irréversible, est mis en route après achèvement de la duplication des chromosomes et des centrosomes. L’activation des kinases cycline B-cdc2 marque la limite entre ces deux phases. Avant cette limite, des mécanismes de surveillance, activés par divers signaux résultant d’anomalies structurales de la cellule, permettent de retarder ou de supprimer l’entrée en mitose.

EN :

Dramatic changes of cell organisation occur at onset of mitosis. Genetic analysis of fission yeast and physiological studies of vertebrate and invertebrate oocytes showed that activation of cyclin B-cdc2 kinase triggers mitosis. Nevertheless, upstream mechanisms responsible for this activation remain largely unknown in somatic cells of higher eukaryotes. This review discusses possible pathways and mechanisms involved in triggering onset of mitosis in such cells, including inhibitory checkpoint mechanisms that detect defects in structural organisation of the cell.

FR :

Le point de contrôle mitotique est essentiel pour permettre une répartition équitable du matériel génétique au cours de la mitose. Il prévient le déclenchement de l’anaphase jusqu’à ce que tous les chromosomes soient attachés au fuseau mitotique et alignés sur la plaque équatoriale. Sa fonction est d’empêcher une ubiquitine ligase - l’anaphase promoting complex (APC) - d’ubiquitinyler certaines protéines dont la dégradation est nécessaire à la mise en route de l’anaphase. Chez les eucaryotes supérieurs, la perte de ce point de contrôle peut conduire à une mauvaise répartition des chromosomes, et contribuer ainsi à l’instabilité génomique observée dans la plupart des cellules tumorales.

EN :

The mitotic checkpoint is essential to ensure accurate chromosome segregation by allowing a mitotic delay in response to a spindle defect. This checkpoint postpones the onset of anaphase until all the chromosomes are attached and correctly aligned onto the mitotic spindle. The checkpoint functions by preventing an ubiquitin ligase called the anaphase-promoting complex (APC) from ubiquitinylating proteins whose degradation is required for anaphase onset. Loss of this checkpoint results in chromosome missegregation in higher eukaryotes and may contribute to the genomic instability observed in most of the tumour cells.

FR :

Les remaniements de la paroi bronchique, connus sous le nom de « remodelage des voies aériennes », touchent une partie des sujets asthmatiques. Ces altérations sont responsables d’un déclin progressif et irréversible de la fonction respiratoire et de la constitution d’un trouble ventilatoire obstructif irréversible et résistant aux thérapies conventionnelles, notamment aux corticoïdes. Le remodelage des voies aériennes se caractérise, entre autres, par des lésions épithéliales et une hyperplasie/hypertrophie/métaplasie des fibroblastes et des cellules musculaires lisses bronchiques. L’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires qui gouvernent ces altérations tissulaires est l’étape indispensable à l’identification de nouvelles stratégies thérapeutiques préventives et/ou curatives.

EN :

Although asthma is classically defined as reversible airflow obstruction and often remits in younger subjects with milder disease, a proportion of asthmatics experience chronic symptoms, episodic exacerbations and persistent airway obstruction, despite the continuous use of β2-agonists, associated with high doses of inhaled/oral corticosteroids. These patients contribute to the majority of asthma costs through hospitalization, emergency visits, absence from work or school and use of medication. Although the mechanisms behind irreversible airflow obstruction in asthma are unclear, a prominent role has been attributed to persistent structural changes of the bronchial wall, defined as airway remodeling. Studies conducted on endobronchial biopsy samples have led to the histopathological characterization of these tissue alterations, which include chronic mucosal inflammation, extensive epithelial damage, collagen deposition, subepithelial fibrosis, increased mucous glands and airway smooth muscle hypertrophy and/or hyperplasia. Several factors, such as polypeptide growth factors and their receptors, matrix metalloproteases, intracellular molecules controlling cell death and survival, adhesion molecules and their ligands, as well a large variety of cytotoxic pro-inflammatory mediators are likely to contribute to the onset and maintenance of these tissue abnormalities. However, to date, the cellular and molecular events driving specifically these phenomena and allowing asthmatics with persistent airflow limitation to be distinguished from patients who normalize their bronchial obstruction upon adequate therapeutic management have not been identified yet. Accordingly, airway remodeling represents a major research challenge, particularly in view of the development of new therapeutic strategies specifically addressed at alleviating persistent bronchial obstruction in these otherwise intractable patients.

FR :

Les allergies médicamenteuses représentent une part non négligeable de la pathologie iatrogène. Leurs manifestations sont multiples, allant d’une urticaire localisée au grand choc anaphylactique ou au décollement cutané parfois mortels. Leurs mécanismes sont variés et leurs diagnostics trop rarement confirmés. Les réactions immédiates, de type urticaire/angioedème, par exemple, sont souvent de mécanisme dépendant des Ige lorsqu’elles sont de nature allergique. Les réactions non immédiates, de type érythème maculo-papuleux par exemple, impliquent l’activation de lymphocytes T spécifiques lorsqu’elles sont de nature allergique. Il n’existe pas de réelles études épidémiologiques démonstratives ayant été complétées par un bilan allergologique. Or, de nombreuses réactions revêtent les symptômes d’une allergie, mais ne sont pas de mécanisme allergique. La réalisation d’un bilan exhaustif lors de ces réactions permettrait d’améliorer nos connaissances sur leur fréquence et leurs mécanismes. Cet article analyse les études épidémiologiques incluant les données d’incidence et de mortalité, et aborde les avancées récentes concernant la physiopathologie et le diagnostic des allergies médicamenteuses.

EN :

Drug hypersensitivity reactions frequently occur in hospitalized and out-patients. Clinical presentations are numerous and heterogeneous, from a mild urticaria to a dramatic anaphylactic shock and an extensive bullous skin disease. Allergic reactions are unpredictable reactions, related to immunologic mechanisms. Some reactions mimic allergic reactions but no drug specific antibody or T cell proliferation can be demonstrated. A true diagnosis is rarely set up and the tools for it are lacking. In this review, we will focus on the available epidemiological data concerning these reactions, including data on incidence and mortality and on the most recent advances in the pathophysiology and allergy diagnosis of drug hypersensitivity reactions.

FR :

Les épithéliums qui bordent le tubule contourné proximal, le feuillet viscéral du sac vitellin et l’iléon ont la capacité d’internaliser par endocytose une grande variété de composants, notamment protéiques, qui permet leur approvisionnement en composés cruciaux, mais aussi le transport sélectif de composés d’un compartiment vers un autre. Un récepteur multiligands, la cubiline, en association avec la mégaline, un autre récepteur multiligands, joue un rôle crucial dans ces processus, en physiologie comme en pathologie.

EN :

Epithelia which line the renal proximal convoluted tubule, the visceral layer of the yolk sac and the ileum have the ability to internalize a variety of substances which not only serve as nutrients, but may also be transported from one compartment to another. Cubilin, a multiligand receptor, in association with megalin, also a multiligand receptor, appears to be important under both normal and pathological conditions.

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Les télomères sont des structures spécialisées qui protègent les extrémités des chromosomes chez les eucaryotes. L’existence de ces structures a été démontrée il y a soixante ans déjà par des études classiques de cytogénétique. Un nouvel essor dans la recherche sur les télomères a eu lieu dans les années 1980, grâce à l’élucidation de la nature moléculaire des télomères. La découverte et la caractérisation de l’enzyme télomérase, une nouvelle ADN polymérase, en sera le principal fer de lance. Actuellement, une des nouvelles fonctions attribuées aux télomères est leur implication, comme horloge biologique, dans le vieillissement des cellules. De plus, la longueur des télomères et la télomérase jouent un rôle dans des phénomènes biologiques aussi variés que le vieillissement des organismes, mais aussi la reproduction, le cancer ou les réponses immunes contre une infection. Dans cette synthèse seront retracés le rôle potentiel des télomères dans la sénescence des cellules somatiques humaines, ainsi que la fonction de la télomérase dans l’immortalisation de ces cellules après l’introduction du gène de la sous-unité catalytique de la télomérase. En conclusion, les perspectives de l’utilisation d’un tel outil en immunothérapie seront évoquées.

EN :

Telomeres are specialized structures at the end of eukaryotic chromosomes that in vertebrates constain hundreds to thousands of tandem repeats of the sequence TTAGGG. In most human somatic cells, telomeres shorten with each cell division, eventually triggering an irreversible arrest of proliferation called cellular senescence. These observations have led to a model in which telomere length reflects the mitotic history of somatic cells. Further support for this hypothesis has come from the discovery of telomerase, a unique reverse transcriptase ribonucleoprotein that has the ability to extend 3’ end of telomeres.

In fibroblasts, senescence is induced by telomere attrition and depends on p53 and pRb pathways triggered by one or a few critically short telomeres. Previous studies have shown that the replicative life span of various primary human cells can be prolonged by transduction of the telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene. The hTERT expressing cells proliferate indefinitely, without undergoing any changes associated with transformation to malignancy. Rapid progress has been made towards the goal of using tumor-specific cytolytic CD8⁺ T lymphocytes for the immunotherapy of cancer. These cells can be expanded in vitro and, in principle, could be used for adoptive immunotherapy. One of the major problems that remains to be solved is the finite life span of normal human T lymphocytes. In an attempt to overcome this barrier three groups have introduced hTERT cDNA into human T lymphocytes and monitored its effect on their life span. In two of these studies, hTERT significantly extended the replicative life span of CD8⁺ T clones, whereas this was not the case in the third study using bulk T lymphocytes. Possible explanations for these discordant results are that better growth conditions avoided culture-induced stress in the study with clones, or that clones had undergone alterations leading, for example, to the inactivation of the pRb pathway during their derivation.

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Les protéines signalisatrices des familles Wingless/Wnt, Hedgehog et Decapentaplegic (Dpp)/Bone morphogenic protein (BMP) agissent comme des morphogènes au cours du développement. On sait aujourd’hui que ces molécules sécrétées agissent directement sur des cellules pourtant distantes de leurs sites de production, mais peu de choses sont connues sur la façon dont ces molécules se propagent au sein d’un tissu, et sur les mécanismes contrôlant cette propagation. Des travaux récents réalisés chez la drosophile, mêlant des approches génétiques à des approches de biologie cellulaire, ont permis de révéler que le processus d’endocytose joue un rôle central dans le contrôle de la propagation d’un morphogène.

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During development, secreted signaling proteins of the Wingless/Wnt, Hedgehog and Decapentaplegic (Dpp)/ Bone Morphogenic Protein (BMP) families act as morphogens. Previous work had shown that these molecules act directly on distant cells, although until recently nothing was known about how they reach those distant cells. During the past two years, work carried out on Drosophila using genetic and cell biology approaches have revealed that endocytosis plays a central part in the mechanisms that control the spread of morphogens.

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La fonction essentielle d’un neurone est de recevoir, conduire, transmettre et intégrer les influx nerveux. Dans ce but, la majorité des neurones va développer plusieurs dendrites et un unique axone, prolongements qui diffèrent par leur structure moléculaire et par leur rôle: les premières reçoivent l’information, alors que le second la propage. La polarisation structurale et fonctionnelle commence peu après le début de croissance des neurites. Les mécanismes responsables de la mise en place de la polarité neuronale sont dans l’ensemble encore inconnus. Cependant, les membres de la famille des petites GTPases Rho ont récemment été impliqués dans la régulation de la morphologie neuronale, dont le développement de la polarité neuronale, la croissance et le guidage axonal, l’élaboration de l’arbre dendritique, la plasticité synaptique… De plus, les protéines Rho paraissent impliquées, directement ou indirectement, dans certaines maladies neurologiques telles que le retard mental lié à l’X et les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Ces observations suggèrent l’importance de ces protéines dans le développement, le maintien et le fonctionnement du système nerveux.

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Neurons possess a polarized morphology. In general, each neuron has several dendrites but only one axon. Such morphology is the basis for directionalized rapid signaling, information flowing from the short dendrites to the long axon. The mechanisms involved in the establishment of the neuronal polarity remain largely unknown. However, recently, members of Rho family proteins have been implicated in the regulation of neuronal morphology especially development of neuronal polarity, axon outgrowth and guidance, dendritic tree elaboration and synapse formation. Moreover, the Rho GTPases have been reported to be directly or indirectly involved in some neurological conditions such as X-linked mental retardation as well as Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. These findings demonstrate the importance of Rho GTPases in the development, maintenance and function of the nervous system.

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Les lasers trouvent de continuelles applications en biologie, tant dans le domaine de la recherche que dans celui du diagnostic et de la thérapeutique. L’utilisation de la force optique produite par les lasers a permis de créer une pince optique capable d’attraper une cellule ou un fragment d’organite cellulaire, de les fixer et de les transporter dans un autre site cellulaire. Plus récemment, l’utilisation des pinces optiques a permis de mesurer des déplacements nanométriques et des forces de l’ordre de quelques picoNewtons exercées par un moteur moléculaire unique, comme la myosine ou la kinésine. La pince optique est un outil extraordinaire permettant de « nano-manipuler » un objet sans le toucher, c’est-à-dire sans qu’il y ait de contact matériel entre l’outil et l’objet.

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Optical trapping techniques provide unique means to manipulate biological particles such as virus, living cells and subcellular organelles. Another area of interest is the measurement of mechanical (elastic) properties of cell membranes, long strands of single DNA molecule, and filamentous proteins. One of the most attractive applications is the study of single motor molecules. With optical tweezers traps, one can measure the forces generated by single motor molecules such as kinesin and myosin, in the piconewton range and, for the first time, resolve their detailed stepping motion.

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ALLHAT, étude clinique d’une ampleur inégalée par l’importance des patients inclus et la durée d’observation des sujets, propose l’utilisation en première intention des diurétiques thiazidiques dans le traitement de l’hypertension artérielle. Si cette étude soulève quelques critiques, en particulier méthodologiques (choix du diurétique, administration croisée de plusieurs médicaments pouvant atténuer les différences entre les groupes), le caractère provocateur de ses conclusions conduit à une réhabilitation de cette classe d’agents anti-hypertenseurs dont les effets extra-rénaux peuvent être bénéfiques à condition de tenir compte de leurs propriétés pharmacodynamiques.