Le métabolisme du fer doit être finement régulé par l’organisme car une quantité insuffisante de ce métal entraîne une anémie. À l’inverse, lorsque le fer s’accumule dans les organes, il s’avère néfaste car il conduit à la formation de radicaux libres. C’est ce qui se passe chez les patients atteints d’hémochromatose, maladie génétique extrêmement fréquente. On estime à ce jour que 180 000 français ont trop de fer dans le sang. La forme la plus courante de la maladie est de transmission autosomique récessive et se caractérise par une surcharge en fer progressive dans tout l’organisme, en particulier le foie. Les premiers hépatocytes à se surcharger en fer sont les hépatocytes situés autour des espaces portes. En effet, le fer qui s’accumule provient, d’une part, de l’absorption excessive du fer alimentaire par les entérocytes duodénaux et, d’autre part, du relargage accru du fer des macrophages essentiellement spléniques. Les signes précurseurs d’une accumulation de fer sont l’augmentation de la saturation de la transferrine et l’augmentation de la ferritine sérique. Les symptômes de la maladie sont peu spécifiques, ce qui en fait une maladie difficile à diagnostiquer en absence de mesure des marqueurs biochimiques sériques. L’accumulation du fer dans les organes est délétère et entraîne leur dysfonctionnement. Les premiers symptômes de l’hémochromatose sont le plus souvent la fatigue et les douleurs articulaires. Par la suite, la surcharge en fer s’aggravant, la maladie peut évoluer avec des complications variées comprenant cirrhose, hépatocarcinome, diabète, cardiomyopathie, arthrite, dérèglements endocriniens, etc. Pour éliminer la surcharge en fer, la mesure essentielle du traitement est la saignée. C’est en 1996 que le gène responsable de cette maladie a pu être identifié, il s’agit du gène HFE. Près de 80% des patients atteints d’hémochromatose sont porteurs de la mutation C282Y du gène HFE à l’état homozygote. Le modèle murin d’invalidation du gène Hfe reproduit les anomalies du métabolisme du fer, avec une surcharge en fer viscérale associée à une diminution de la quantité de fer des macrophages (macrophages qui sont normalement responsables du recyclage du fer des globules rouges sénescents par érythrophagocytose) (Figure 2A) (pour revue, voir [1]). L’hepcidine est un petit peptide de 25 acides aminés synthétisé par le foie, déversé dans la circulation sanguine et excrété par le rein. Son rôle dans le métabolisme du fer a récemment été mis en évidence (pour revue, voir [2]). Ce peptide hormonal agit en diminuant l’absorption intestinale du fer et le relargage du fer par les macrophages. L’hémochromatose, nous l’avons vu, est, dans la grande majorité des cas, due à une mutation dans le gène HFE. On le sait aujourd’hui, la maladie est hétérogène et la mutation d’autres gènes (comme le récepteur de la transferrine 2, l’hémojuvéline, et le gène de l’hepcidine lui-même) est responsable d’hémochromatoses. Un pas considérable dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques de l’hémochromatose a été établi lorsque, récemment, plusieurs groupes ont montré que l’hepcidine était présente en quantité insuffisante dans l’hémochromatose et que la quantité résiduelle d’hepcidine était directement reliée à la précocité et à la gravité de la maladie. Ces résultats suggérant que l’insuffisance en hepcidine pouvait être la cause même de la maladie, nous avons cherché à déterminer l’effet d’hepcidine substitutive dans un modèle murin d’hémochromatose (les souris Hfe^-/-). En croisant les souris malades Hfe^-/- avec des souris transgéniques exprimant de façon constitutive et précoce l’hepcidine, nous avons effectivement pu montrer que l’hepcidine, quand elle est présente dès la naissance, peut empêcher l’apparition de la surcharge en fer qui s’opère normalement chez les souris Hfe^-/- [3]. Compte tenu de l’apparition progressive des symptômes de l’hémochromatose, le diagnostic n’est …