Les neuropathies périphériques héréditaires, dont la prévalence est d’environ 1/5 000, sont les maladies monogéniques du système nerveux les plus fréquentes. Ce grand groupe de maladies, très hétérogène tant sur le plan clinique que génétique, présente une caractéristique commune, l’atteinte progressive des nerfs périphériques. L’analyse des vitesses de conduction nerveuse des nerfs périphériques à l’aide de l’examen électromyographique permet de distinguer deux grands types de neuropathies, les formes démyélinisantes - incluant la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1, CMT1 - et les formes axonales, incluant les neuropathies motrices distales héréditaires (dHMN) et sensitivo-motrices (CMT2) [1]. De nombreux gènes responsables de ces affections ont été identifiés. Ils codent pour des protéines impliquées dans des processus cellulaires très divers tels que la compaction de la gaine de myéline (PMP22, P0), l’assemblage des neurofilaments (NEFL), le transport axonal (KIF1B), le trafic intracellulaire (RAB7), l’apoptose (SPTLC1, LITAF), la transcription (EGR2), la traduction (GARS) et la transduction du signal (PRX, MTMR2 et 13) [2, 3]. Deux publications récentes, parues dans la revue Nature Genetics [4, 5], suggèrent l’émergence d’un nouveau mécanisme physiopathologique à partir de l’identification, par l’équipe de V. Timmerman, de deux gènes codant pour les petites protéines de choc thermique (sHSP), HSP22 et HSP27. Ces protéines appartiennent à la superfamille des sHSP connues pour être impliquées dans de nombreux processus cellulaires tels que l’aide au repliement des protéines, l’inhibition de l’apoptose, l’organisation du cytosquelette ou la suppression d’agrégats protéiques [6-10]. Ces travaux ont d’abord porté sur deux familles atteintes de dHMN de type II liées au chromosome 12q24.3. Cette axonopathie motrice pure est caractérisée par une atrophie et une paralysie des muscles distaux. Une analyse des haplotypes utilisant des marqueurs polymorphes a permis aux auteurs de restreindre la région génétique candidate de 5 Mb à 1,7 Mb entre les marqueurs D12S349 et PLA2G1B. Parmi les neuf gènes connus dans cet intervalle, cinq avaient été préalablement exclus et les quatre autres ont fait l’objet d’un séquençage systématique des exons et des jonctions exon-intron. Cette stratégie a permis d’identifier une mutation faux-sens dans l’exon 2 du gène HSPB8 codant pour HSP22. Par la suite, une autre mutation faux-sens a été identifiée chez deux autres familles. Ces deux mutations conduisent à la substitution du résidu lysine en position 141 par un résidu asparagine (K141N) ou un acide glutamique (K141E). Cette équipe s’est également intéressée aux CMT2. Cette neuropathie sensitivomotrice à prédominance distale se caractérise par une faiblesse musculaire et une atrophie des muscles distaux associées à des anomalies sensitives distales. Cette axonopathie est génétiquement très hétérogène. Par exemple, dans les formes autosomiques dominantes, huit locus ont été identifiés et cinq gènes sont connus à ce jour (KIF1B, RAB7, GARS, NEFL, MPZ) [3]. Chez une famille pour laquelle le diagnostic de CMT2F liée au chromosome 7q11-q21 a été porté, l’équipe de V. Timmerman a pu, grâce à une analyse génétique, restreindre la région candidate à un intervalle de 10 cM entre les marqueurs D7S672 et D7S806. Cinq gènes candidats ont été judicieusement sélectionnés dans cette région et, là encore, le séquençage systématique de ces gènes a permis d’identifier une mutation dans l’un d’entre eux. De façon surprenante, cette mutation faux-sens affecte le gène HSPB1 codant lui aussi pour une sHSP, HSP27. La transition 404C->T identifiée dans ce gène conduit à la substitution d’un résidu sérine par un résidu phénylalanine en position 135 (S135F). L’identification de mutations de HSP22 dans les dHMN, de mutations de HSP27 dans les CMT2, et le fait que ces deux protéines interagissent, ont conduit à rechercher des mutations de HSP27 dans d’autres familles atteintes de dHMN ou …