La voie de signalisation wnt/wingless joue un rôle important au cours du développement embryonnaire en modulant l’expression de signaux intercellulaires qui contrôlent la croissance, la migration, le déterminisme et la polarisation cellulaires [1]. Elle a été particulièrement étudiée au cours du développement chez le nématode, la drosophile et les amphibiens, mais ses constituants sont très conservés chez les vertébrés. Dans les tissus adultes, elle participe au contrôle de la prolifération cellulaire. Une activation anormale de cette voie par mutation de l’un ou l’autre de ses composants joue également un rôle important dans un grand nombre de cancers humains [2]. Cette voie est alors plus couramment appelée voie APC (adenomatous polyposis coli)/β-caténine/ TCF (T-cell factor). Que ce soit au cours du développement ou de la carcinogenèse, la clé de voûte de cette voie est la β-caténine: lorsque la voie est inactive, celle-ci est dégradée, lorsque la voie est active, elle est libérée dans le cytoplasme où elle exerce ses fonctions [2]. Dans la position «OFF», la β-caténine (ou Armadillo chez la drosophile) est partie intégrante d’un complexe multiprotéique composé de l’Axine (ou son homologue, la conductine), de la protéine phosphatase PP2A, de la glycogène synthase kinase 3β (GSK3β) et d’APC. Au sein de ce complexe, l’interaction entre l’Axine et la GSK3β semble favoriser la phosphorylation de la β-caténine, processus qui permettra l’ubiquitinylation de la β-caténine et sa dégradation ultérieure par la voie du protéasome. La position «ON» est obtenue de manière différente selon qu’il s’agit d’un processus normal du développement ou d’un processus de carcinogenèse. Dans le premier cas, l’activation des récepteurs frizzled par la fixation de Wnt conduit à la phosphorylation de la protéine dishevelled qui, par son association à l’Axine, empêche la GSK3β de phosphoryler ses substrats parmi lesquels se trouve la β-caténine, rendant ainsi la liberté à cette dernière. Dans les cancers, indépendamment de toute activation du récepteur frizzled, c’est l’inactivation, ou l’activation, des gènes codant pour des protéines impliquées dans le complexe phosphorylant la β-caténine qui bloque la dégradation de la β-caténine. Le plus souvent, il s’agit de mutations de APC mais il peut aussi s’agir de mutations au niveau de séquences répétées codantes du gène codant pour l’Axine, ou celles, activatrices, dans l’exon 3 du gène codant pour la β-caténine au niveau des sites de phosphorylation. Dans tous les cas, lorsqu’elle n’est pas dégradée, la β-caténine s’accumule dans le cytoplasme. Son rôle dans l’adhérence cellulaire par son association avec la cadhérine E et l’actine du cytosquelette pour former les jonctions d’adhérence (gap jonction) ne sera pas discuté ici. Une autre fraction de la β-caténine libre est véhiculée dans le noyau où elle s’associe aux facteurs de transcription TCF/LEF, modulant ainsi leur activité et activant (ou inactivant) l’expression d’un grand nombre de gènes cibles [3, 4]. c-MYC est l’un d’entre eux, et le premier gène répondant à une telle régulation [5]. Une liste de gènes dont l’expression est contrôlée par le complexe β-caténine/TCF peut être consultée sur http://www.stanford.edu/~rnusse/wntwindow.html. Plus récemment, M. van de Wetering et al. ont établi une nouvelle liste de gènes cibles de cette voie en réalisant une analyse différentielle d’expression par hybridation sur des puces à ADN, à partir de deux lignées de cancers colorectaux, LS174T et DLD-1 dans lesquelles une mutation activatrice de la β-caténine, ou une mutation inactivatrice d’APC, activent la voie APC/β-caténine/TCF [6]. La position «OFF» de la voie APC/β-caténine/TCF a été obtenue dans les deux cas par transfection d’un plasmide contenant une version tronquée de TCF-4, dépourvue du site de liaison à la β-caténine, qui inhibe par …