Les maladies à prion, ou encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST), sont à la lisière des maladies génétiques et des maladies infectieuses. Le développement d’une maladie à prion nécessite l’expression d’une protéine normale de la cellule, appelée protéine du prion (PrP^C, C pour cellulaire), l’invalidation chez la souris du gène codant pour PrP^C entraînant en effet une résistance des animaux aux prions [1]. Quel est le rôle de PrP^C au cours des ESST? PrP^C est progressivement convertie au cours de la maladie en une forme anormale, PrP^Sc (Sc pour scrapie), insoluble et résistante aux protéases, dont de nombreux indices expérimentaux suggèrent qu’elle constitue à elle seule la particule infectieuse prionique [2]. De plus, l’existence, dans des cas de maladies à prion familiales, de mutations dans le gène codant la protéine PrP^C renforce encore le lien entre PrP^C et maladies à prion. L’implication de PrP^C dans les ESST suggère qu’elle pourrait intervenir lors d’autres pathologies neurodégénératives. Plusieurs groupes ont ainsi étudié systématiquement les niveaux de PrP^C chez des patients atteints de maladies d’Alzheimer ou de Parkinson (Tableau I). De façon générale, il semble que ces maladies neurodégénératives soient caractérisées par une augmentation générale des niveaux de PrP^C [3]. On observe ainsi un enrichissement en PrP^C dans les plaques séniles de patients atteints de maladie d’Alzheimer [4], ainsi que dans les neurites dystrophiques de ces mêmes patients, ces deux types de structure étant caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Cette observation semble relativement spécifique, aucune immunoréactivité de PrP^C n’étant retrouvée dans d’autres types d’inclusions cellulaires comme les corps de Lewy ou de Bunina. Quelle est la fonction de cette augmentation d’expression de PrP^C dans ce contexte de neurodégénérescence? La réponse à cette question ne peut encore être définitive. En effet, la fonction cellulaire de PrP^C reste encore largement débattue, bien que son extrême conservation évo- lutive atteste de son importance ((→) m/s 2002, n°12, p.1267). Ainsi, les souris invalidées pour PrP^C ne présentent pas de phénotype majeur [1]. PrP^C est une protéine essentiellement exprimée dans le système nerveux central et particulièrement au niveau des terminaisons synaptiques [5]. Il semble acquis qu’elle lie le cuivre [6], ce qui lui conférerait une activité antioxydante ou un rôle dans les mouvements cellulaires du cuivre [7]. Par ailleurs, un rôle lui a été attribué dans le contrôle de la survie neuronale, peut-être par l’activation de voies de transduction neuroprotectrices [8-10]. D’autres auteurs montrent que PrP^C pourrait dans certaines conditions être au contraire proapoptotique [11]. Quelle que soit la fonction exacte de PrP^C, l’augmentation de son expression au cours des maladies neurodégénératives apparaît comme une réponse physiologique (neuroprotectrice?) possible à une situation de stress cellulaire. Parmi l’ensemble des pathologies neurodégénératives étudiées, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) fait exception en présentant une régulation de l’expression de PrP^C opposée aux autres maladies neurodégénératives. Deux études indépendantes arrivent en effet à cette conclusion. Notre équipe a montré que les niveaux d’expression de PrP^C sont diminués, tant en ce qui concerne l’ARNm que la protéine, dans un modèle de souris porteuses d’une mutation de la SOD (superoxyde dismutase-1) identique à celle retrouvée dans certaines formes de SLA. Cette réduction de PrP^C ne s’accompagne pas d’une accumulation de PrP résistante aux protéases. Elle est spécifique de la mutation SOD1, car elle n’est pas retrouvée chez des souris surexprimant la forme sauvage de la SOD1 [12]. Enfin, la répression de PrP^C n’est pas dépendante de phénomènes de dénervation: en effet, elle n’est pas retrouvée dans la moelle …