La sténose hypertrophique du pylore est un accident relativement fréquent chez le nourrisson de race blanche (1,5/1 000 naissances), à prédominance masculine nette (4 :1). C’est la cause la plus fréquente de chirurgie au cours de la première année de vie. L’hypertrophie musculaire qui en est responsable ne se développe que dans les semaines qui suivent la naissance et les troubles sont très vite améliorés par une pyloromyotomie. Des études familiales ont, depuis longtemps, fait suspecter une composante génétique [1]. Ce spasme du pylore avec défaut de relaxation avait, par ailleurs, fait envisager un déficit en monoxyde d’azote (NO) dont le rôle comme médiateur de relaxation au niveau du tube digestif est connu. Les premiers arguments indirects en faveur de ce déficit remontent à 1992 [2]. L’hypothèse a été confirmée plus récemment par un premier travail effectué sur des biopsies chirurgicales prélevées chez six nourrissons et comparées à des prélèvements témoins effectués à différents niveaux du tube digestif. De fait, les auteurs ont montré dans les prélèvements de sténose une diminution significative du transcrit de la NO-synthase neuronale (NOS1 ou nNOS) [3]. À la même époque, les études de structure et de régulation de ce gène nNOS avaient montré sa régulation extrêmement complexe, l’expression, hétérogène en raison d’épissages alternatifs du transcrit, étant fonction des tissus et du stade de développement [4]. Un travail majeur, fruit d’une collaboration entre l’Université de Toronto (Canada) et l’Université Emory d’Atlanta (Georgia, USA), mettait en évidence la très grande diversité de traduction de la nNOS humaine [5]. Cette régulation, d’une complexité exceptionnelle, s’effectue à différents niveaux. Un premier niveau est l’usage alternatif de promoteurs multiples, ce qui affecte la localisation de l’initiation de transcription, et donc la séquence et la structure de l’ARNm. C’est ainsi que neuf variants d’un premier exon non traduit ont été mis en évidence, tous épissés au même exon 2, porteur du codon ATG initiateur de la traduction (Figure 1). La spécificité tissulaire est attestée par l’observation du groupement des variants en fonction des tissus où ils s’expriment ; un groupe associe ceux qui sont exprimés dans les muscles squelettiques, l’autre ceux dont l’expression est enrichie dans les neurones. Un deuxième niveau de régulation se situe au niveau de la maturation de l’ARN. Deux anomalies d’épissage, au moins, ont été constatées : d’une part, l’existence d’un exon surnuméraire de 89 nt entre l’exon 1 non traduit et l’exon 2, et, d’autre part, une délétion fréquente dans un exon 2 de taille inhabituelle (1145 nt), entre deux introns également très étendus. Cette dernière délétion, spécifique de tissu et du promoteur, devrait se traduire par des modifications de structure au niveau protéique. Un troisième niveau de variabilité, enfin, concerne la traduction, puisque les séquences leader non traduites varient entre 489 et 1033 nt. Ces longueurs, supérieures à la moyenne, et leur diversité, avaient fait supposer que l’extrémité 5’ du transcrit pourrait intervenir de façon importante dans la régulation de la traduction, expliquant ainsi les différences observées dans les expériences de traduction in vitro avec un gène rapporteur luciférase. Une telle complexité de régulation de ce gène de 240 kb devait forcément retentir sur la fonction de la protéine : l’hypothèse avait été émise selon laquelle les inégalités de longueur de l’exon 1 devaient altérer des sites de fixation protéique, et sans doute retentir sur des voies de signalisation. La production d’une protéine à partir d’ARNm variables, qui ont utilisé divers promoteurs d’efficacité différente, devait aussi intervenir sûrement dans la physiopathologie et la réponse tissulaire. Au cours d’un travail légèrement postérieur, en effet, une équipe allemande, de Munich, mettait en évidence la présence …