Par ses actions concertées sur les vaisseaux, le rein et le coeur pour contrôler la pression artérielle, le système rénine-angiotensine est l’un des systèmes régulateurs les plus importants de l’organisme. Il est constitué de deux enzymes qui agissent successivement: (1) la rénine, qui, à partir de l’angiotensinogène d’origine hépatique, produit un décapeptide pratiquement inactif, l’angiotensine I; (2) l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE), qui clive les deux résidus carboxy-terminaux de l’angiotensine I pour produire l’angiotensine II, octapeptide effecteur du système essentiellement par ses effets vasoconstricteurs et stimulateurs de la production d’aldostérone par la surrénale. Outre ses effets physiologiques, l’angiotensine II est associée à de nombreux processus pathologiques comme l’hyperplasie des cellules musculaires lisses, l’hypertrophie des myocytes cardiaques, la fibrose, le stress oxydatif et l’apoptose de nombreux types de cellules du système cardiovasculaire. La caractérisation de cette enzyme a donné naissance, au cours des années 1980, à une classe thérapeutique majeure, celle des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, qui a démontré sa grande efficacité dans des maladies aussi diverses que l’hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque ou la néphropathie diabétique. Le développement, au cours des années 1990, de molécules antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, qui constituent la famille des « sartans », a constitué un raffinement thérapeutique supplémentaire. On pensait donc tout savoir de ce système jusqu’à la publication, en l’an 2000, de deux articles qui ont révélé l’existence d’une seconde enzyme de conversion de l’angiotensine, appelée ACE2, dont l’expression est restreinte aux reins, au coeur et aux testicules et dont le rôle est encore mystérieux [1, 2]. Comme ACE, ACE2 est une carboxypeptidase, mais elle n’élimine qu’un acide aminé de l’angiotensine I, donnant naissance à l’angiotensine 1-9, d’effet inconnu, qui ne peut être convertie en angiotensine II par ACE2 mais peut être convertie par ACE en angiotensine 1-7, vasodilatatrice (Figure 1). ACE2 peut également produire l’angiotensine 1-7 en utilisant l’angiotensine II comme substrat. Le rôle physiologique d’ACE2 était inconnu jusqu’à la publication de l’article de Crackower et al. [3] qui, comme souvent, apporte autant d’excitantes informations qu’il suscite de nouvelles questions. En révélant un nouvel échelon de régulation du système rénine-angiotensine, il en complique en fait sensiblement la physiologie. Il est intéressant de suivre pas à pas la démarche de Crackower et al. dans le décryptage, encore partiel, de la fonction d’ACE2. Ils ont d’abord montré que le gène ace2 est localisé sur le chromosome X au niveau d’un locus de trait quantitatif (LTQ) associé, chez le rat, à des syndromes d’hypertension spontanée (rats SHR et rats SHR-SP) ou provoquée par un régime riche en sel (rats Sabra sensibles au sel). Le rein étant un organe important pour la régulation de la pression artérielle, ils ont étudié diverses souches de rats hypertendus et ont observé que le niveau d’expression d’ACE2 est diminué dans le rein des rats SHR et des rats Sabra soumis à un régime normosodé ou hypersodé. L’inactivation d’ace conduisant à des souris hypotendues, Crackower et al. ont invalidé le gène ace2 chez la souris, pensant probablement obtenir des souris hypertendues. Mais les souris obtenues sont normotendues, au moins jusqu’à l’âge de 6 mois. Cela n’est pas dû à une compensation fonctionnelle par ACE puisque l’inhibition spécifique d’ACE par le captopril diminue la pression artérielle de façon identique chez les souris mutantes et sauvages. En revanche, l’invalidation du gène ace2 entraîne des anomalies cardiaques, contrairement à l’inactivation des gènes codant pour ACE ou pour l’angiotensinogène. Le ventricule gauche des souris dont le gène ace2 a été invalidé est dilaté, ses parois sont amincies et il ne présente aucune des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des …